Im August 1995 benannte die USAF Lockheed Martin Astronautics als einen der Gewinner der ersten Phase zur Ausschreibung des Evolved Expendable Launch Vehicle (EELV) Programms. Dessen Ziel war die Schaffung einer neuen Raketenfamilie, die Dank des Einsatzes einer Reihe gemeinsamer Komponenten eine signifikante Kostenersparnis gegenüber bisherigen „Wegwerfraketen“ ermöglichen sollte. Schon früh setzte Lockheed Martin bei seinem Entwurf auf das russische RD-​180  Triebwerk, eine Variante des RD-​170  aus dem „Energija“ Programm. Erste Erfahrungen mit diesem leistungsfähigen Antrieb sammelte man ab dem Jahr 2000 mit der Atlas III Familie. Diese verband das Erbe der Atlas II mit dem neuen Triebwerk. In dieser Kombination mußte der Startschub des RD-​180  sogar auf 74% gedrosselt werden, um innerhalb der strukturellen Limits der Erststufe zu bleiben. Als Lockheed Martin schließlich auch aus der zweiten EELV Ausschreibungsphase erfolgreich hervorging, ging man für den Atlas V Entwurf neue Wege. Die Erststufe (Common Core Booster - CCB) wurde konventionell neu entworfen. Alle Modelle der neuen Raketenfamilie bauten auf dieser Stufe mit einem RD-​180  Triebwerk auf. Die Baureihe 400 (mit 4,2 m Nutzlastverkleidung) konnte zudem mit bis zu drei neuentwickelten Feststoffboostern mit um 3° abgewinkelten, nicht schwenkbaren Düsen bestückt werden. Die Booster waren die weltweit größten, monolithisch aus kohlefaserverstärktem Verbundwerkstoff gefertigten Feststofftriebwerke. Der CCB wurde als selbsttragende Aluminium-​Struktur mit Isogrid-​Tanks gefertigt. Die Stufentrennung übernahmen acht kleine Retrotriebwerke. Über einen Stufenadapter wurde der CCB mit der Centaur III Oberstufe verbunden. Diese behielt den 3,05 m Durchmesser der früheren Atlas Modelle bei, während der Erststufendurchmesser auf 3,81 m gewachsen war. Die Centaur, die gegenüber früheren Modellen in der Länge gestreckt worden war, konnte mit einem (SEC) oder zwei (DEC) RL-​10 A-​4 – 2  Triebwerken bestückt werden. Strukturell basierte sie auf einem druckstabilisierten Edelstahl-​Ballontank. In der Single Engine Centaur Version konnte die Düse des Triebwerks elektromechanisch geschwenkt werden. Die zwei Düsen der Dual Engine Centaur schwenkten dagegen hydraulisch. Zudem verfügten sie über eine ausfahrbare Kolumbium-​Düsenverlängerung. Je nach Mission war eine mehrfache Wiederzündung der kryogenen Triebwerke möglich. Für die Baureihe 400 standen drei Nutzlastverkleidungen zur Verfügung. Sie stammten von dem Typ ab, der bereits mit der Atlas III zum Einsatz gekommen war und wurden als Stringerkonstruktion aus Aluminium gefertigt.
Das erste eingesetzte Modell der neuen Atlas V Familie war die Atlas V 401. Der Zifferncode 401 bezeichnet dabei das Modell mit 4,2 m Nutzlastverkleidung, ohne Feststoffbooster und mit SEC Oberstufe.