Das zweite der vier sogenannten „großen Observatorien“, die die NASA zum Start mit dem Space Shuttle plante, wurde im Frühjahr 1991 in der Nutzlastbucht der „Atlantis“ installiert. Am 05.04.1991 um 14:23 UTC hob die „Atlantis“ F-​8  zu ihrer Mission STS-​37  von LC-​39 B in Cape Canaveral ab. An Bord befanden sich Kommandant Steven Nagel, Pilot Kenneth Cameron sowie die Missionsspezialisten Jerry Ross, Jerome Apt und Linda Godwin. Die Nutzlast umfaßte einige wenige wissenschaftliche und technologische Experimente. Hauptaufgabe der Crew war aber das Aussetzen des GRO (Gamma Ray Observatory) Satelliten, der später in Würdigung der Arbeit des Physik Nobelpreisträgers Dr. Arthur Holly Compton die Bezeichnung Compton Gamma Ray Observatory (CGRO) erhielt. Mit 15.620 kg war es die bis dahin schwerste Einzelnutzlast eines Space Shuttle. Nach einer Reihe von Tests begannen die Astronauten der „Atlantis“ mit dem Aussetzen des großen Röntgenstrahlungsteleskops. Dabei zeigte sich, daß die Hochleistungs-​Antenne des Satelliten nicht entfaltet werden konnte. Insgesamt sechs Versuche scheiterten, so daß sich schließlich die Missionsspezialisten Ross und Apt am 07.04.1991 zu einer außerplanmäßige EVA in die Nutzlastbucht begeben mußten. Diese Möglichkeit war aber bei den Flugplanungen bereits vorgesehen worden und so war der Kabinendruck bereits abgesenkt. Außerdem atmeten Ross und Apt seit einer Stunde reinen Sauerstoff, als ihre Kollegin Godwin das GRO mit dem Manipulatorarm aus der Nutzlastbucht hob. Rasch waren die letzten Vorbereitungen für die EVA abgeschlossen und Ross und Apt begaben sich zu dem Satelliten. Bereits nach 17 min hatte Ross die Antenne manuell ausgeklappt und arretiert. Als einziges Problem hierbei erwies es sich, in der absoluten Dunkelheit („Atlantis“ flog zu dieser Zeit im Erdschatten) die Handgriffe und Fußstützen an dem Satelliten zu finden. Nach Entfalten der Antenne unternahmen die beiden Astronauten noch einige Tests, die eigentlich Bestandteil einer für den 08.04.1991 geplanten EVA waren. Speziell prüften sie die Funktionalität von Fußstützen, Handgriffen und Geländern, die Astronauten zukünftig die Arbeit z.B. beim Aufbau der geplanten US-​Raumstation „Freedom“ erleichtern sollten. Nach 4:26 h war das Außenbordmanöver erfolgreich beendet. Die geplante EVA erfolgte dann einen Tag später. Ross und Apt testeten insbesondere verschiedene Schlitten, mit denen sie sich rasch entlang der Nutzlastbucht bewegen konnten. Dabei setzte sich das handbetriebene Modell deutlich gegen eine mechanische Variante und ein Gerät mit Elektroantrieb durch. Ross wurde, an der Spitze des RMS Manipulatorarms stehend, mehrfach weit aus der Nutzlastbucht hinausgehoben und testete die Möglichkeiten des Systems. Nach 5:47 h kehrten die Astronauten an Bord der „Atlantis“ zurück. Beide waren recht erschöpft und äußerten einige kritische Vorschläge für zukünftige EVAs. So lehnten sie zwei EVA’s an aufeinanderfolgenden Tagen ab, bemängelten die Heizleistung der Raumanzüge im Erdschatten und forderten sowohl ein verstärktes EVA Training am Boden wie auch regelmäßige Außenbordmanöver bei Routinemissionen. Die bei ihrer zweiten EVA getesteten neuen Handschuhe der Serie 5000 überzeugten nicht vollständig. Im Training hatte Ross die Verbesserungen noch als vielversprechend bewertet. Doch nun zog er die Serie 4000 Exemplare vor, in deren Entwicklung bereits die Erfahrungen eingeflossen waren, die Ross 1985 mit dem Tyo 3000 gemacht hatte. Die NASA zog Konsequenzen aus den Empfehlungen ihrer Astronauten und setzte die Ideen von Ross und Apt in den folgenden Jahren weitgehend um. Nach dem zweiten Außenbordmanöver begannen allmählich bereits die Vorbereitungen für die Landung. Eine Reihe von kleineren Experimenten wurden abgeschlossen und für die Rückkehr zur Erde gesichert. Schlechtes Wetter sowohl auf der Edwards AFB als auch in Cape Canaveral erzwangen jedoch eine Flugverlängerung um einen Tag. Die zusätzliche Zeit nutzen die Astronauten zur Erdbeobachtung und den Austausch mit Amateurfunkern auf der Erde. Bereits am 09.04.1991 hatten sie im Rahmen von SAREX (Shuttle Amateur Radio Experiment) auch eine Sprechfunkverbindung zur sowjetischen Raumstation Mir aufgebaut. Schließlich landete die „Atlantis“ am 11.04.1991 um 13:55 UTC nach einem Flug von 143:33 h auf der erstmals genutzten Runway 33 der Edwards AFB. Kommandant Nagel schätzte dabei die Windverhältnisse falsch ein und kam deutlich zu langsam herein. Der Orbiter setzte daher 190 m vor der Landeschwelle auf, was aber bei der ebenen Oberfläche des ausgetrockneten Salzsees kein Problem darstellte.
Für das Compton Gamma Ray Observatory begannen die Forschungen jedoch erst. Mit seinen vier Instrumenten konnte es ein breites elektromagnetisches Spektrum von 30 keV bis 30 GeV untersuchen. Zahlreiche Röntgenstrahlungsquellen, aber auch die diffuse kosmische Strahlung ließen sich mit den Instrumenten untersuchen, wobei jedes Einzelne mindestens zehnmal so empfindlich war, wie die früherer Missionen. Da die Instrumente des CGRO nicht die spektakulären Bilder des Hubble Space Telescope lieferten, verlief die Mission von der Öffentlichkeit relativ unbeachtet. Wissenschaftlich betrachtet war das Unternehmen aber äußerst erfolgreich. Im April 1999 begann sich jedoch das Ende der Mission abzuzeichnen, als die Kreiselplattform #3 des Satelliten zunehmende Ausfallerscheinungen zeigte. Die NASA fürchtete, sollte neben dieser eine weitere Plattform versagen, könne das CGRO außer Kontrolle geraten. Angesichts der Größe und massiven Bauweise von Compton waren Gefahren durch den Satelliten nicht auszuschließen und so begannen Planungen für einen gezielten Absturz. Im Dezember 1999 fiel Gyro #3 dann wirklich komplett aus. Trotz der Proteste der Wissenschaftler, die den sonst noch weitgehend funktionstüchtigen Satelliten weiter nutzen wollten, begann am 30.05.2000 eine Serie von Triebwerkszündungen, die das CGRO bis auf 148 km an die Erde heran brachten. Eine letzte 30-​minütige Triebwerkszündung ließ Compton am 04.06.2000 dann über dem Pazifik in die Atmosphäre eintreten und verglühen.