Nach einer Reihe von bitteren Fehlschlägen (Mars Climate Orbiter und Mars Polar Lander) im Langzeitprogramm der NASA zur Erkundung des Mars war es zu tiefgreifenden Änderungen bei einigen bereits beschlossenen Missionen gekommen. Betroffen davon war auch die ursprüngliche Mars Surveyor 2001 Orbiter Mission. Ursprünglich als Orbiter/Lander Doppelmission für das Jahr 2001 geplant, sollten beide Raumfahrzeuge im Frühjahr 2001 gestartet werden und im Oktober 2001 (Orbiter) bzw. Januar 2002 (Lander) am Mars eintreffen. Der Orbiter war als Relais-​Station für die wissenschaftlichen Daten des Landers konzipiert und sollte vor dessen Eintreffen auch noch eine letzte Erkundung der Landeregion aus dem Orbit unternehmen. Vor allem die Mission des Mars Surveyor 2001 Lander wurde bei der Überprüfung des NASA Mars-​Programms aber als zu riskant verworfen. Zudem litt das Projekt unter Kostenüberschreitungen und technischen Problemen. Dabei war das Lander-​Design vom MPL übernommen worden. Doch wollte man ursprünglich einen großen Rover namens „Athena“ mitführen, der schließlich gegen einen Zwilling von „Sojourner“ ausgetauscht werden mußte. Zu den vielfältigen experimentellen Systemen des Landers zählte auch die Mars ISPP Precursor Nutzlast. Mit dem MIP wollte die NASA die Machbarkeit der Sauerstoffgewinnung aus der Marsatmosphäre demonstrieren. In Summe erschien das Projekt nun als zu ambitioniert. Der Lander wurde eingelagert und später für die „Phoenix“ Mission umgerüstet. Die Orbiter Mission hingegen bedurfte keiner größeren Änderungen. Wie bereits geplant, sollte die nun nach Stanley Kubricks Film „2001: A Space Odyssey“ 2001 Mars Odyssey getaufte Sonde aus dem Marsorbit eine Langzeiterkundung des Planeten unternehmen. Dazu wurde sie mit drei Hauptinstrumenten ausgerüstet. THEMIS (Thermal Emission Imaging System) war eine Spezialkamera, die auf neun Spektralbändern im sichtbaren und infraroten Bereich arbeitete. Das Experimente basierte auf der Analyse der charakteristischen Wärmeabstrahlung, die die tags unter Sonnenlicht aufgewärmten Gesteine nachts abgaben. Sie ermöglichte die Unterscheidung verschiedener Mineralienvorkommen. Das GRS (Gamma-​Ray Spectrometer) hingegen prüfte den Marsboden auf das Vorkommen von 20 Elementen des Periodensystems. Da die GRS-​Neutronendetektoren bis in etwa 1 m Tiefe unter die Marsoberfläche „blicken“ konnten, eignete sich das Experiment auch zur Suche nach Wasser (Wasserstoff, Eis). Als drittes Experimente flog MARIE (Martian Radiation Experiment) auf dem Orbiter. Mit dem Partikelspektrometer wollte man nach Spuren von Radioaktivität in der Atmosphäre suchen. Neben seiner eigenen Forschungsmission diente 2001 Mars Odyssey auch der Unterstützung der MER Rover „Spirit“ und „Opportunity“, für die der Orbiter als Relais fungierte.
Der Start der Mission fand am 07.04.2001 mit einer Delta 7925  PAM-​D in Cape Canaveral statt. Nach 10 Minuten hatte die Sonde eine vorläufige Erdumlaufbahn erreicht, aus der sie nach einem 12-​minütigen antriebslosen Flug von der erneut gezündeten zweiten Stufe und schließlich der Drittstufe auf eine Fluchtbahn beschleunigt wurde. Am 24.10.2001 um 02:18 UTC begann das Bremsmanöver, mit dem 2001 Mars Odyssey in einen Marsorbit einschwenkte. Die Sonde bewegte sich anfangs auf einer annähernd polaren Bahn zwischen 272 und 26.818 km Bahnhöhe. Doch am 26.10.2001 wurde ein 76-​tägiges sogenanntes „Aerobraking“ Manöver initiiert, bei dem 2001 Mars Odyssey eben soweit in die Atmosphäre gesteuert wurde, daß die Bahn gezielt weiter abgesenkt werden konnte, ohne jedoch die Systeme der Sonde zu beschädigen. Dennoch heizten sich beispielsweise die Solarzellenflächen auf 180° C auf. Im Februar 2002 war die geplante sonnensynchrone 400 km Kreisbahn erreicht und die wissenschaftliche Mission konnte beginnen. Diese war zunächst bis zum August 2004 befristet, wurde jedoch immer wieder verlängert. „Schuld“ daran war sowohl der Erfolg von 2001 Mars Odyssey, als auch die vollkommen unerwartete Langlebigkeit der beiden MER Rover. Verbunden mit der Mission war der Nachweis großer Mengen von Wassereis insbesondere in der Südpolregion des Mars im Oktober 2002. Bis dahin waren die Wissenschaftler eher davon ausgegangen, daß es sich bei den bereits bekannten Eisvorkommen um sogenanntes Trockeneis (gefrorenes Kohlendioxid) handelte. Am 30.09.2008 unternahm 2001 Mars Odyssey das erste größere Bahnmanöver seit 2002. Die Bahnänderung erlaubte den Wissenschaftlern den Einsatz des THEMIS Instruments bei anderen Sonnenständen, woraus man sich neue Erkenntnisse erhoffte. Lediglich das MARIE Experiment war zu diesem Zeitpunkt nicht mehr einsatzbereit. Es war während eines starken Sonnensturms am 28.10.2003 irreparabel beschädigt worden. Da die Sonde aber sonst noch in gutem Zustand war und die Treibstoffvorräte geschätzt bis 2015 reichten, hoffte die NASA, die Mission auch bis dahin fortführen zu können. Spätere Berechnungen ergaben sogar noch Treibstoffvorräte für einige Jahre mehr Betrieb. Das erlaubte es z.B. 2014/2015 die Bahn so zu verschieben, daß diese optimal für Beobachtungen in der Morgendämmerung lag. Normalerweise beeinträchtigte der leichte morgendliche Dunst die Messungen, weswegen bisher noch jede Marsmission diesem Problem ausgewichen war. Doch nach zehn Jahren in der „extended mission“ Phase betrachtete das Wissenschaftsteam von 2011 Mars Odyssey dies nun eher als Chance denn als Risiko. Außerdem konnte der Orbiter auch weiter als Relais für den Rover „Opportunity“ fungieren und somit die andere Rekord-​Marsmission unterstützen. 2018 begleitete 2011 Mars Odyssey auch noch die Landung der InSight Mission.